【会员动态】新生儿21-OHD精准筛诊有利器：贝瑞基因应用三代测序提供“社会大处方”
推动儿童健康高质量发展必须贯彻创新、协调、绿色、开放、共享的新发展理念全力推动儿童健康工作从“保生存”向“促发展”转变，从“疾病管理”向“健康管理”转变，从“医疗小处方”向“社会大处方”转变。
——儿童健康高质量发展国际研讨会
先天性肾上腺增生症（CAH）作为一种严重多发、可筛可治的出生缺陷重点病种，目前已被纳入大部分地区的新生儿筛查范围，而传统CAH筛查及诊断方法存在一定局限性。贝瑞基因应用三代测序技术提供临床适用的一线基因筛查方法，强力把关新生儿筛诊，助力全生命周期健康管理。
21-羟化酶缺乏症（21-OHD）是CAH中最常见的类型，占比90-95%，是由于编码21-羟化酶的CYP21A2基因缺陷导致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍的一种常染色体隐性遗传病。
按基因型-临床表型的关系、醛固酮和皮质醇缺乏的程度、高雄激素的严重程度，21-OHD分为两大类：
①经典型21-OHD，按醛固酮缺乏程度又分为失盐型（salt wasting，SW）和单纯男性化型（simple virilizing，SV）；②非经典型21-OHD（nonclassical CAH，NCCAH）[1]。
21-OHD临床表现及危害
21-OHD的临床表现包括不同程度的失盐和高雄激素血症两大类[2]。
①失盐表现为低血钠、高血钾、低血容量性休克，严重的有致命危险。
②高雄激素血症在不同年龄表现不一。经典型女性患儿表现不同程度男性化。男性患儿无明显异常，是延误诊断的常见原因。两性均会呈现外周性性早熟（可发展为中枢性性早熟）。女性还可有第二性征发育不良、原发性闭经或月经稀发、不孕或反复流产。
NCCAH儿童期和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现，也有仅表现为生长加速和骨龄快速进展。NCCAH在青春期或成年后容易与多囊卵巢综合征混淆。两性均在幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速，使终身高受损。
21-OHD对全生命周期均可造成影响
目前国家大部分地区已将21-OHD纳入新生儿疾病筛查。新生儿21-OHD筛查可做到早发现、早预警、早干预、早治疗，实现对21-OHD个体的全生命周期健康管理。
传统新生儿21-OHD筛查
传统新生儿21-OHD筛查主要依赖17-OHP生化指标及后续ACTH刺激试验。但17-OHP与ACTH一样都是应激激素，患儿抽血哭闹严重、早产、低体重等因素都会导致17-OHP水平明显升高，新生儿17-OHP检测的阳性预测值仅为1.56%~6.6%[3]，导致93%-98%的家长产生不必要的反复奔波和担忧，同时也存在漏检风险，部分经典型和几乎所有的NCCAH会被漏检。ACTH刺激后患病个体与携带者、携带者与正常个体也常常出现重叠。
无论生化诊断结果明确与否，21-OHD的基因诊断都十分关键，并且能诊断杂合子携带者，对遗传咨询也非常重要。基因检测是CAH诊断金标准。
传统CAH基因检测方法面临局限
编码21-羟化酶的CYP21A2基因上游存在一个高度同源的假基因CYP21A1P，在减数分裂的过程中两者容易发生重排而常形成复杂的基因型。传统CAH检测常采用MLPA+Sanger测序组合方式，由于假基因干扰、缺失与重复可能同时存在、引物区域脱扣等原因，该方法组合在CAH检测上仍然存在假阴、假阳等问题，且两种方法组合操作繁琐且价格昂贵，难以适用于一线筛查。
因此，临床上一直以来缺乏一种结果精准、成本可控的21-OHD一线基因筛查的检测技术。
三代测序具有长读长、不依赖家系验证直接区分两个或两个以上突变的顺反式关系、能精准确定缺失、重复融合基因的断裂区间、覆盖全面、检测精准等优势[3,4]，可实现21-OHD的筛-诊一体，减少家长不必要的奔波和担忧，缩短确诊时间，实现2周内确诊，为危险患儿尽快争取干预治疗时间，同时也能发现远期发病的NCCAH患者，避免漏检。
医院对该新生儿采样同时进行17-OHP检测和三代CAH基因检测。2天后17-OHP结果异常；8天后三代CAH基因检测结果显示：CYP21A2大片段缺失与另外两个点突变分别位于两个等位基因上，构成复合杂合。
三代CAH结果很精准地解释了临床表型，无需家系验证，实现2周内直接确诊，促使临床给予及时的干预与治疗。
三代测序IGV图
一般情况下，早产新生儿的17-OHP的筛查值会偏高，假阳性比较普遍，临床不确定该新生儿是否为CAH患者。三代CAH结果显示CYP21A2大片段缺失与另外一突变构成复合杂合，为单纯男性化型患者。
无需依赖父母家系验证，三代CAH一步到位直接给到临床基因确诊结果，避免患者反复检测与诊断。三代CAH具体结果如下图所示：
三代测序IGV图
案例启示
三代测序具有高通量、成本可控、流程便捷、检测结果精准等优势，具备21-OHD一线基因筛查的功能，可以助力实现新生儿21-OHD筛诊一体。不仅能发现经典型患者，同时还可以发现发病率更高的非经典型患者。
非经典型患者的早期检出，可以为家长提供预警，指导定期为患儿进行相关体检，及时发现生长加速、骨龄超前等异常，从而尽早进行干预和治疗，以保证儿童正常的生长曲线和未来生育健康；另外，新生儿杂合子检出有利于家庭再生育风险评估，为生育健康保驾护航。
来源：贝瑞基因
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